El síndrome de X frágil es el trastorno genético hereditario más común asociado a la discapacidad intelectual.
Aparece en aproximadamente 1 de cada 2.000 niños y se produce por una mutación en el gen FMR1, que provoca la pérdida de la proteína FMRP, necesaria para el desarrollo y la maduración cerebral.
Investigadores de Estados Unidos y Canadá identificaron a la proteína EPAC2 como un posible objetivo para futuros tratamientos del síndrome. El trabajo fue publicado en la revista Neuron.
El hallazgo, obtenido en modelos animales, abre la posibilidad de diseñar fármacos que modulen procesos bioquímicos alterados en el cerebro.
El estudio fue liderado por Anand Suresh y coordinado por Carlos Portera-Cailliau, con la participación de Nazim Kourdougli, Jessie Buth, Carlos Sánchez-León, Lauren Wall y otros investigadores de la Universidad de California Los Ángeles (EE. UU.) y de la Universidad de Montreal (Canadá).
El síndrome que desafió décadas de ciencia
La proteína FMRP, cuya ausencia define el síndrome de X frágil, regula la síntesis de más de mil proteínas necesarias para el correcto funcionamiento neuronal. Sin ella, el cerebro no madura ni establece conexiones sinápticas adecuadas.
Las personas con el síndrome suelen presentar dificultades de atención, problemas para relacionarse y una mayor sensibilidad a estímulos como el ruido o el tacto; además, tienen un riesgo incrementado de convulsiones.
Desde que se identificó la base genética en 1991, los ensayos clínicos destinados a tratar el síndrome no han logrado resultados efectivos. Para encontrar nuevas vías terapéuticas, los autores del estudio buscaron identificar los genes y proteínas alterados en el cerebro de los afectados.
Su objetivo fue localizar un blanco farmacológico concreto, es decir, una molécula sobre la que pudiera actuar un futuro medicamento.
Una de las preguntas centrales fue si la pérdida de FMRP afecta por igual a las neuronas excitadoras y a las inhibitorias. Ese desequilibrio entre excitación e inhibición se considera un factor clave para los síntomas del síndrome.
Cómo se encontró la llave molecular
El equipo empleó la técnica RiboTag, que permite aislar y analizar los ARNm activos en tipos neuronales específicos.
La aplicaron por separado a dos poblaciones de ratones sin el gen FMR1: las neuronas excitadoras y un subtipo de interneuronas inhibitorias llamadas parvalbúmina (PV), que regulan la actividad cerebral frenándola.
El análisis mostró más de 3.000 genes alterados en las neuronas excitadoras y alrededor de 537 en las inhibitorias. Los procesos biológicos afectados eran distintos entre ambos tipos celulares y, en varios casos, funcionaban en direcciones opuestas.
De los 193 genes alterados en ambos tipos neuronales, solo uno cumplía todos los criterios para ser considerado un objetivo terapéutico prioritario.
“Entre los 184 genes diferencialmente expresados de manera concordante en ambos tipos celulares, solo Rapgef4 (Epac2) era también un objetivo de FMRP, un gen de riesgo de TEA y enriquecido en el cerebro”, señalaron los científicos.
EPAC2 es una proteína que regula la estabilidad y la fuerza de las sinapsis. Su aumento provoca inestabilidad en las conexiones neuronales y un rendimiento sináptico deficiente, un patrón observado en los modelos del síndrome.
Para evaluar si inhibir EPAC2 podría revertir alteraciones, los investigadores administraron durante seis días ESI-05, un inhibidor específico de EPAC2, a ratones modelo del síndrome.
La intervención mejoró el funcionamiento de los circuitos cerebrales y los comportamientos vinculados al procesamiento sensorial en los animales examinados.
Los ratones tratados mostraron menor sensibilidad táctil, mejor reconocimiento de objetos nuevos y respuestas defensivas reducidas ante estímulos repetidos. No se detectaron efectos adversos durante el periodo observado.
Lo que este hallazgo abre para el futuro
Los autores recomendaron ampliar los estudios preclínicos para evaluar con más detalle la seguridad y eficacia de los inhibidores de EPAC2.
Además, señalaron que EPAC2 aumenta gradualmente durante el desarrollo cerebral, lo que lo convierte en un objetivo especialmente relevante para intervenciones en etapas posteriores de la vida.
Otra ventaja es que EPAC2 se expresa casi exclusivamente en el cerebro, a diferencia de proteínas afines presentes en todo el organismo, lo que podría reducir la probabilidad de efectos secundarios periféricos, aunque esto debe confirmarse en humanos.
Como los experimentos se realizaron en modelos animales y en dos tipos neuronales específicos, los resultados requieren validación adicional. Confirmar si EPAC2 también está elevado en tejido cerebral humano será un paso necesario antes de considerar pruebas terapéuticas en personas.
El estudio concluye que explorar los procesos bioquímicos cerebrales con técnicas avanzadas permite identificar rutas terapéuticas fundamentadas; el análisis separado de neuronas excitadoras e inhibitorias fue clave para entender la complejidad del síndrome de X frágil.
El silencio genético del síndrome
En diálogo con Infobae, el pediatra Pablo Barbosa, especializado en enfermedades poco frecuentes del Hospital de Pediatría Juan Garrahan, explicó que el diagnóstico del síndrome X frágil requiere confirmar la alteración en el gen FMR1 mediante un estudio molecular. Este análisis es fundamental porque el síndrome se asocia con trastornos del espectro autista en aproximadamente el 30% al 60% de los casos; muchos de los demás pacientes presentan un coeficiente intelectual reducido.
Entre los rasgos físicos más habituales se cuentan macrocefalia relativa, orejas prominentes, paladar alto y aumento anormal del tamaño testicular en varones.
En mujeres el diagnóstico suele ser más complejo, ya que a menudo no presentan los rasgos físicos típicos observados en varones.
Barbosa destacó que los científicos identificaron que Rapgef4 (EPAC2) está sobreexpresado en neuronas de ratones con síndrome X frágil y que su inhibición con el antagonista ESI-05 restableció la función cortical y redujo comportamientos de hipersensibilidad sensorial.
Sin embargo, añadió, este hallazgo posiciona a EPAC2 como un posible blanco terapéutico solo en modelos murinos; aún no existen datos de seguridad ni de eficacia en seres humanos.
