Un estudio reciente en ratones ha hallado que una célula inmunitaria presente en la sangre contribuye al envejecimiento cognitivo y que bloquear su acción puede revertir esos efectos.
La investigación, liderada por la Universidad de California y publicada en la revista Nature, amplía un trabajo iniciado en 2018 y difundido en la revista Immunity. Realizada en modelos murinos, identifica que células inmunitarias envejecidas, en especial los linfocitos CD8+, pueden provocar deterioro de la memoria al liberar una proteína vinculada al envejecimiento cerebral.
Los resultados muestran que inhibir la actividad de estos linfocitos o bloquear su factor secretado, la enzima granzyme K (GZMK), restaura la función cognitiva en animales viejos.
“No hace falta acceder al cerebro para comenzar a tratar el deterioro cognitivo”, señala Saul Villeda, neurocientífico de la Universidad de California en San Francisco y coautor del estudio, y añade que es posible influir en la memoria bloqueando ciertas sustancias en la sangre.
Paloma Navarro Negredo, neuroinmunóloga del Instituto Federal Suizo de Tecnología de Lausana, comenta que el hallazgo de que estas células actúan desde el exterior del cerebro “revela algo completamente nuevo”.
Cómo realizaron el estudio
Partiendo de la asociación conocida entre envejecimiento y declive cognitivo, pero con mecanismos periféricos poco definidos, los investigadores emplearon parabiosis: unieron quirúrgicamente la circulación de un ratón joven y otro viejo para observar si la sangre envejecida inducía cambios en células inmunitarias jóvenes y viceversa.
En esos experimentos, el deterioro de la memoria dependiente del hipocampo se asoció con niveles elevados de GZMK en el plasma de ratones ancianos y en jóvenes expuestos a linfocitos CD8+ envejecidos.
La inhibición de GZMK en ratones mayores redujo la tasa de errores en pruebas de aprendizaje y memoria, indicando una relación causal entre esta proteína circulante y el déficit cognitivo.
La transferencia de linfocitos CD8+ procedentes de animales ancianos a ratones jóvenes disminuyó la expresión de genes importantes para la plasticidad sináptica en el hipocampo —como Homer1, CamkII y Synapsin1— y provocó un empeoramiento en pruebas de memoria dependientes del hipocampo. Esos efectos fueron reversibles al bloquear la activación de los linfocitos CD8+ o la función de GZMK.
Para inhibir vías de señalización claves en los linfocitos CD8+ envejecidos, los autores utilizaron toxina pertussis; este enfoque restauró en gran medida la expresión génica y la función cognitiva. Además, mantener la activación de estos linfocitos, aun cuando se inhibía parcialmente, bastó para inducir deterioro en animales jóvenes.
El uso de inhibidores específicos de GZMK en ratones ancianos mejoró significativamente su rendimiento en pruebas cognitivas, lo que sugiere que factores circulantes —y en particular la GZMK derivada de linfocitos CD8+ envejecidos— podrían ser dianas terapéuticas para mitigar el declive cognitivo asociado a la edad.
Los autores señalan que aún no se ha identificado con precisión qué poblaciones celulares de la barrera cerebrovascular median este efecto. También advierten que el envejecimiento cerebral probablemente resulta de múltiples factores circulantes y que, aunque la GZMK no es exclusiva de los linfocitos CD8+, su papel en este contexto es relevante.
En conjunto, el trabajo indica que la activación y secreción de proteínas por células inmunitarias envejecidas pueden contribuir al deterioro de la memoria. Estos hallazgos abren la posibilidad de futuras intervenciones dirigidas al sistema inmune periférico —especialmente la modulación de GZMK— para restaurar aspectos de la cognición en la vejez y mejorar la calidad de vida de las personas mayores, según los autores.
