Un estudio reciente en ratones publicado en la revista Cell indica que el ejercicio puede reforzar la barrera hematoencefálica, lo que podría favorecer la salud cerebral y ayudar a combatir la demencia.
La barrera hematoencefálica —una capa de células que protege el cerebro de toxinas y patógenos— tiende a debilitarse con la edad tanto en roedores como en humanos, lo que favorece la neuroinflamación y aumenta el riesgo de deterioro cognitivo. Los autores del trabajo observaron que, durante y tras la actividad física, el hígado libera una proteína que llega al cerebro y contribuye a reparar esa barrera celular, al menos en ratones.
Los efectos de esa proteína fueron especialmente evidentes en ratones ancianos con un modelo de enfermedad de Alzheimer: al aumentar sus niveles en el cerebro, mejoraron notablemente la memoria y la capacidad de aprendizaje de los animales.
Los investigadores también identificaron la misma proteína en la sangre de personas físicamente activas.
“Estos resultados proporcionan evidencia convincente en modelos animales de que las señales relacionadas con el ejercicio provenientes del hígado pueden mejorar la función cerebral al actuar sobre la barrera hematoencefálica”, dijo Michelle Voss, directora del Laboratorio de Salud, Cerebro y Cognición de la Universidad de Iowa; Voss estudia la relación entre la actividad física y el cerebro, pero no participó en esta investigación.
Los hallazgos pueden aportar información sobre los mecanismos celulares mediante los cuales el ejercicio protege contra el deterioro cognitivo asociado a la edad, y abren la pregunta de si algún día será factible y seguro aislar y administrar esa proteína como una especie de sustituto parcial del ejercicio para personas con movilidad limitada.
¿Cómo protege el ejercicio el cerebro?
Que el ejercicio beneficie al cerebro envejecido no es una idea nueva: décadas de investigación muestran que actividades como caminar, nadar, montar en bicicleta, correr y el entrenamiento con pesas protegen la salud cerebral y las funciones cognitivas en animales y en personas mayores.
La cuestión es cómo ocurre ese efecto. Saul Villeda, profesor de ciencias biomédicas en la Universidad de California en San Francisco y autor principal del nuevo estudio, había planteado la hipótesis de que sustancias liberadas durante el ejercicio, llamadas exerquinas, median esos beneficios.
Las exerquinas —hormonas, proteínas, péptidos y otras moléculas— se liberan al torrente sanguíneo durante y justo después del ejercicio. Muchas proceden del músculo activo y circulan hasta otros órganos, donde desencadenan reacciones bioquímicas que influyen en la sensibilidad a la insulina, la presión arterial, el riesgo de cáncer y otros aspectos de la salud física.
Villeda supuso que las exerquinas también podían afectar al cerebro. En un experimento publicado en Science en 2020, su equipo hizo correr a ratones jóvenes y viejos durante seis semanas y transfundió plasma de esos animales a ratones viejos sedentarios. Los receptores que recibieron plasma de ratones que habían corrido mejoraron en pruebas cognitivas, independientemente de la edad del donante; lo decisivo fue que los donantes hubieran realizado ejercicio.
Con técnicas como la espectrometría de masas, identificaron varias moléculas relacionadas con el ejercicio. Una de ellas, una proteína poco estudiada llamada GPLD1 y producida en el hígado, llamó su atención y decidieron investigar su función.
¿Podría estar actuando, posteriormente, en el cerebro?
Para probar el papel de GPLD1, los investigadores usaron ingeniería genética para inducir al hígado de ratones viejos y sedentarios a producir más de esa proteína. Esos animales, sin haber aumentado su actividad física, mejoraron en pruebas de memoria y mostraron signos de neurogénesis, indicadores de mejor salud cerebral.
Sin embargo, los científicos no hallaron rastros de GPLD1 en el tejido cerebral de los ratones modificados, lo que sugería que la proteína no penetraba en el cerebro a pesar de mejorar su función.
El papel de la barrera hematoencefálica
Al analizar la función habitual de GPLD1, descubrieron que actúa cortando determinados tipos de proteínas de la superficie celular. Los investigadores se preguntaron si esa actividad podía afectar a las células que forman la barrera hematoencefálica.
La barrera hematoencefálica está formada por células estrechamente unidas que recubren los vasos sanguíneos del cerebro y la médula espinal para impedir la entrada de sustancias dañinas. Con la edad, esta barrera se vuelve más permeable y menos eficaz.
Al examinar la barrera en animales ancianos, observaron que una proteína denominada TNAP se acumulaba en la superficie de esas células en niveles mucho mayores que en animales jóvenes, lo que aumentaba la porosidad de la barrera. En cambio, los animales mayores que practicaban ejercicio presentaban menos TNAP en la barrera hematoencefálica.
De forma parecida, muestras de tejido de bancos de cerebros humanas mostraron niveles más altos de TNAP en personas mayores y sedentarias que en individuos más jóvenes.
Al aumentar genéticamente la producción de GPLD1 en el hígado de ratones viejos inactivos, la proteína eliminó gran parte del exceso de TNAP de la barrera hematoencefálica, mejorando su integridad. Esos animales, incluidos modelos de demencia, obtuvieron mejores resultados en pruebas de aprendizaje y mostraron generación de nuevas neuronas en regiones concretas del cerebro, probablemente porque la barrera reforzada protegía mejor el tejido cerebral.
¿Pueden los científicos crear ejercicio artificial?
En conjunto, los datos sugieren que el ejercicio contribuye a la salud cerebral, al menos en parte reparando la barrera hematoencefálica envejecida, dijeron los autores del estudio. Además, la cantidad de actividad necesaria para detectar beneficios no parece ser excesiva: Gregor Bieri, investigador principal del trabajo, encontró niveles más altos de GPLD1 en la sangre de personas mayores que caminaban con regularidad.
No obstante, se debe ser cauteloso: muchos mecanismos prometedores observados en ratones resultan más complejos en humanos, advirtió David Raichlen, biólogo evolutivo de la Universidad del Sur de California, que no participó en el estudio. Aun así, valoró el trabajo como un avance importante para entender cómo el ejercicio remodela el cerebro.
Villeda y su equipo planean estudiar este proceso en humanos y explorar la posibilidad de aumentar experimentalmente la GPLD1 en personas con graves limitaciones de movilidad, una intervención que algunos describen como “ejercicio artificial”. Tras el estudio, Villeda y la UCSF fundaron una empresa para patentar una forma de GPLD1 con financiación inicial de los Institutos Nacionales de la Salud; él afirmó que esa iniciativa no influyó en la investigación. Villeda espera que los ensayos en humanos puedan comenzar en unos cinco años.
Al mismo tiempo, subrayó que no se pretende sustituir el ejercicio en la mayoría de las personas: ninguna píldora ni procedimiento podrá reproducir por completo los múltiples beneficios del ejercicio, que implican la acción conjunta de muchas exerquinas y efectos en todo el organismo. La investigación podría ofrecer una alternativa parcial para quienes no pueden moverse, pero para la mayoría, “si puedes, haz ejercicio”, concluyó. “Siempre será una de las mejores cosas que puedes hacer” por tu salud.
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