La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo que afecta a las neuronas que producen dopamina, el neurotransmisor responsable de los movimientos normales, en la sustancia negra del cerebro. Sus causas no están plenamente aclaradas; se considera que intervienen factores genéticos y ambientales, según la Fundación Parkinson de EEUU.
El papel del hierro en la enfermedad de Parkinson (EP) ha generado discusión científica. Tradicionalmente se ha pensado que una sobrecarga de hierro en la sustancia negra contribuye a la neurodegeneración, pero investigaciones recientes ponen en duda ese enfoque.
Ensayos clínicos con deferiprona, un quelante de hierro capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, indicaron que reducir el hierro puede empeorar los síntomas de la EP, de forma especialmente marcada en pacientes que aún no habían iniciado tratamiento farmacológico, según un artículo de Ian Peikon y Nancy C. Andrews publicado en Journal of Clinical Investigation.
Este resultado contradice el modelo clásico y sugiere una hipótesis alternativa: la deficiencia funcional de hierro en las neuronas dopaminérgicas.
Peikon y Andrews proponen que, aun cuando el contenido total de hierro en el cerebro sea normal o incluso elevado, la fracción bioquímicamente utilizable —el hierro ferroso (Fe2+)— puede estar disminuida por su secuestro celular.
En contraste, el hierro almacenado en forma férrica (Fe3+) puede ser abundante mientras la porción disponible para las reacciones celulares es escasa.
Esta situación recuerda a lo observado en enfermedades inflamatorias crónicas, donde aparecen anemia y alteraciones en la disponibilidad intracelular de hierro a pesar de depósitos corporales aparentemente normales.
Además, trabajos previos han mostrado que una suplementación moderada de hierro puede mejorar algunos síntomas del Parkinson, lo que respalda el papel del hierro en la síntesis de dopamina mediante la tirosina hidroxilasa, una enzima dependiente de hierro, señalan Peikon y Andrews.
Los autores concluyen que, en conjunto, estos hallazgos apuntan al posible beneficio clínico de restaurar la biodisponibilidad del hierro y al daño de limitarla en la EP. Sugieren que la deficiencia funcional de hierro podría ser un mecanismo clave y que su desarrollo podría abrir nuevas vías terapéuticas.
Estudios sobre la relación hierro y Parkinson
Desde los primeros avances terapéuticos con levodopa en los años 60 y la constatación de menor actividad de la tirosina hidroxilasa en cerebros de pacientes, se reconoció la importancia del hierro para la función dopaminérgica.
En la década de 1980, el doctor Birkmayer describió resultados favorables en un grupo de pacientes tratados con hierro, algunos de los cuales llegaron a suspender la medicación dopaminérgica. No obstante, esa línea de investigación se dejó de lado, a diferencia del síndrome de piernas inquietas, donde el tratamiento estándar incluye hierro intravenoso y también está implicada la transmisión dopaminérgica.
La hipótesis de la sobrecarga férrica se apoyó en observaciones histológicas y en estudios de resonancia magnética (MRI) de los años 80 y 90 que mostraron un aumento del contenido de hierro en la sustancia negra de personas con EP.
Esta perspectiva cobró más fuerza tras la descripción de la ferroptosis, una forma de muerte celular dependiente de hierro, en 2012. Se realizaron múltiples estudios para evaluar los efectos del deferiprona (DFP), un quelante de hierro que atraviesa la barrera hematoencefálica, en pacientes con EP. El estudio más amplio, completado en 2022 y confirmado en ensayos posteriores, encontró que la quelación de hierro provocó un empeoramiento notable de los síntomas en pacientes no tratados previamente, lo que desafía el modelo de sobrecarga de hierro.
Distintos tipos de hierro
La distinción entre las formas de hierro es fundamental.
El hierro férrico (Fe3+) es la forma más inerte: se almacena en la ferritina y se transporta en sangre ligado a la transferrina. En cambio, el hierro ferroso (Fe2+) es la forma utilizable por las células; es indispensable para el funcionamiento mitocondrial y para activar reacciones enzimáticas esenciales.
Las técnicas habituales, como la resonancia magnética (MRI) o la tinción de Perls, detectan mayoritariamente Fe3+. Por eso, la presencia elevada de Fe3+ no implica necesariamente abundancia de hierro funcional, sino que puede reflejar dificultades en su manejo celular.
Procesos como la inflamación crónica o disfunciones lisosomales pueden provocar que el hierro se acumule en compartimentos inaccesibles para la célula. Así, aunque visualmente haya mucho hierro, la célula carece de la fracción utilizable y sigue necesitando más.
No está claro si esa acumulación ocurre dentro de las neuronas dopaminérgicas o en células vecinas como astrocitos o microglía. En enfermedades como la aceruloplasminemia, el hierro se deposita en ganglios basales, sobre todo en astrocitos, mientras las neuronas muestran déficit de hierro en fases iniciales.
De forma parecida, en la esclerosis múltiple se ha descrito acumulación de hierro en microglía en lesiones crónicas. La resolución espacial de la MRI no permite identificar con precisión las células afectadas, lo que podría ocultar una deficiencia férrica neuronal subyacente.
Datos recientes indican que pacientes con EP no tratados farmacológicamente presentan inicialmente niveles bajos de hierro en la sustancia negra, que aumentan conforme progresa la enfermedad y con el uso de levodopa. Tanto la levodopa como sus metabolitos tienen actividad quelante y pueden favorecer el secuestro de hierro en neuronas dopaminérgicas, microglía o astrocitos.
Peikon y Andrews advierten que la interpretación de las imágenes por MRI requiere prudencia: estas técnicas no distinguen entre Fe3+ y Fe2+ ni entre compartimentos celulares, y los estudios longitudinales detallados son escasos. Por tanto, aunque las imágenes sugieran sobrecarga de hierro, los datos son también compatibles con una deficiencia funcional de hierro en neuronas dopaminérgicas. El Fe2+ es esencial para la función mitocondrial y la producción de dopamina; su escasez reduce el tono dopaminérgico y la respiración mitocondrial, dos rasgos centrales de la EP.
De forma directa, experimentos en ratones muestran que la supresión del receptor de transferrina —necesario para la entrada de hierro ligado a transferrina— provoca pérdida de neuronas dopaminérgicas y cambios de comportamiento compatibles con parkinsonismo en roedores.
Estos hallazgos sugieren la necesidad de revisar los enfoques terapéuticos. La evidencia relaciona la anemia sistémica y la donación reciente de sangre con un mayor riesgo de desarrollar EP. Además, la administración de hierro mejora síntomas en el síndrome de piernas inquietas y también en algunos estudios de EP, mientras que la quelación ha resultado perjudicial, sobre todo en fases iniciales antes de comenzar terapia farmacológica sustitutiva.
