El cancer colorrectal, que afecta al intestino, presenta una gran heterogeneidad celular que dificulta que muchos tratamientos lo eliminen por completo.
Para enfrentar ese problema, un equipo de investigadores argentinos del CONICET, la Fundacion Instituto Leloir y otras instituciones desarrollo un virus oncolitico llamado AR2015, disenado para reconocer y destruir distintos subtipos de celulas tumorales, incluidas las que suelen escapar a las terapias convencionales.
Este enfoque permite abordar la diversidad celular del tumor y abre nuevas vias terapeuticas; los resultados preclinicos se publicaron en Molecular Therapy: Oncology (Cell Press).
El gran laberinto del cancer
El cancer colorrectal es especialmente desafiante porque, dentro de un mismo tumor, conviven celulas con caracteristicas distintas.
Cuando un tratamiento elimina unas celulas, otras pueden resistir y permitir que la enfermedad continue creciendo o se disemine, formando metastasis, por ejemplo, en el higado.
Esta diversidad se denomina heterogeneidad tumoral y reduce la eficacia de terapias como la quimioterapia o de virus oncoliticos tradicionales, que suelen atacar solo una parte del tumor.
Otro problema de los tratamientos convencionales es la falta de precision, que a veces ocasiona dano en tejidos sanos por no diferenciar bien entre celulas normales y malignas.
El objetivo del estudio fue disenar una solucion capaz de atacar con precision los distintos tipos de celulas malignas del cancer colorrectal, minimizando el impacto sobre el resto del organismo.
La receta secreta de AR2015
Para lograr una mayor precision, el equipo liderado por el doctor Osvaldo Podhajcer analizo genes asociados al cancer colorrectal.
Identificaron dos marcadores, A33 y vWA2, presentes en distintas etapas del tumor pero ausentes en el tejido intestinal sano.
Usaron fragmentos de esos genes para construir un promotor hibrido dentro del virus AR2015, que le permite activarse en celulas que expresen cualquiera de los dos marcadores.
De esa forma, el virus puede dirigirse a una mayor variedad de celulas cancerosas.
El promotor hibrido resulto suficientemente compacto para mantener la estabilidad del virus y facilitar su produccion.
En ensayos de laboratorio, AR2015 se replico y destruyo celulas tumorales que expresaban A33, vWA2 o ambos marcadores.
Probado tambien con muestras clinicas tomadas de pacientes, el virus mostro capacidad para eliminar celulas cancerosas de origen humano, lo que respalda su potencial medico.
En modelos animales, la administracion de AR2015 freno el crecimiento de metastasis hepaticas, una de las complicaciones mas graves del cancer colorrectal.
Un futuro distinto contra el cancer
El estudio comprobo que AR2015 no dano celulas normales ni afecto tejidos no implicados, lo que sugiere un buen perfil de seguridad y especificidad.
Los investigadores combinaron el virus con oxaliplatino, un farmaco empleado en quimioterapia; la combinacion potencio el efecto antitumoral y redujo con mayor eficacia las metastasis en el higado.
El tamano reducido del promotor tambien permite, en el futuro, incorporar otros genes que potencien la respuesta inmune o aumenten la eficacia del tratamiento.
En experimentos con celulas y tejidos de pacientes, AR2015 demostro eficacia, lo que refuerza la posibilidad de trasladar esta estrategia fuera del laboratorio.
El estudio concluye que es factible anadir mas elementos geneticos al virus para hacerlo aun mas preciso y eficaz frente a las distintas variantes celulares del tumor.
Lo que viene: retos y suenos
Los autores senalan que es necesario continuar las pruebas en modelos mas complejos y en condiciones mas proximas a la clinica para validar seguridad y eficacia a mayor escala.
Tambien sugieren explorar la incorporacion de funciones adicionales para personalizar y potenciar el tratamiento.
En el desarrollo de AR2015 participaron, ademas del CONICET y la Fundacion Instituto Leloir, investigadores del Hospital Interzonal de Agudos Eva Peron, Theravax y el Hospital de Gastroenterologia Carlos Bonorino Udaondo.
AR2015 se presenta como una herramienta prometedora para el tratamiento del cancer colorrectal por su capacidad de atacar distintas poblaciones celulares dentro del tumor. Aunque el camino hacia la aplicacion clinica es aun largo, este trabajo establece una base solida para futuros avances.
